全球大约有4.3亿人正遭受中重度以上致残性听力损失，其中包含3400万儿童。长期以来，助听器、人工耳蜗是听损人群最主要的干预手段，但二者都属于功能代偿，只能放大或者电刺激绕过受损耳蜗，无法从分子层面修复内耳病变，难以还原自然听觉。

如今，内耳基因治疗正在改写这一局面，推动耳科学从结构修复、功能替代，正式迈入分子重塑的精准听觉重建时代。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李世媛、范新泰、舒易来团队在《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》发表专家论坛，系统梳理内耳基因治疗的技术进展、临床突破、现存难题，以及内耳外科全新范式的兴起。

一、什么是内耳基因治疗？

内耳基因治疗属于病因层面的创新疗法：通过向内耳精准递送正常功能基因或者基因编辑工具，替换、修补发生突变的致聋基因，争取从根源恢复听觉功能。

这项技术发展经历漫长的科研积累：

• 2012 年，国际首次通过基因替代策略恢复动物模型听力；

• 2014 年，实现动物模型内耳毛细胞基因编辑；

• 2022 年，我国复旦大学附属眼耳鼻喉科医院完成全球首个 OTOF 先天性耳聋基因治疗人体临床试验，实现该领域从0到1的突破，部分患者听力、言语能力得到显著恢复，噪声下言语识别、音乐感知甚至优于人工耳蜗使用者，相关成果登上《柳叶刀》等国际顶刊复旦大学上...。

后续全球多国陆续启动 OTOF 靶点临床试验。2025年10月，由我国牵头，汇集全球 46 位专家，发布首个内耳基因治疗国际专家共识，2026年7月正式刊发中文版本，为全球临床应用建立标准化框架复旦大学上...。

图：内耳基因治疗国际专家共识

二、四大核心技术，撑起耳聋基因治疗临床转化

1. 精准定位致病靶点

耳聋存在极高遗传异质性，精准找到致病基因是一切治疗的前提。

• OTOF：编码耳畸蛋白，主要表达在内毛细胞，突变后突触递质释放障碍，是率先实现临床突破的靶点；

• GJB2：占常染色体隐性非综合征性耳聋约 50%，是未来极具转化潜力的靶点；

• 除此之外 TMPRSS3、TMC1 等基因也在积极开展动物实验研究。

新一代全基因组测序、单细胞空间转录组、AI大模型，正在帮助科研人员挖掘更多罕见致聋基因。

2. 治疗载体持续迭代优化

AAV（腺相关病毒），凭借低免疫原性，是目前内耳基因治疗首选载体。 不同 AAV 血清型对耳蜗各类细胞亲和力不同，科研人员通过定向进化改造衣壳，搭配细胞特异性启动子，避免广谱启动子带来的脱靶毒性，实现毛细胞、支持细胞的靶向表达。 面对OTOF这类超出单 AAV 装载上限的大基因，双AAV拆分递送系统被开发出来，解决大基因装载瓶颈。 除病毒载体之外，脂质纳米粒等非病毒载体也在探索，目前还存在转染效率不足的短板。

3. 内耳局部给药技术不断打磨

内耳深藏颞骨岩部，还有血迷路屏障保护，全身给药很难到达耳蜗。 动物实验常用圆窗膜（RWM）注射、后半规管注射；在和人类解剖高度接近的非人灵长类模型中，借鉴人工耳蜗手术思路，经乳突面神经隐窝入路做圆窗膜显微注射，能够实现安全高效转导，为临床手术打下基础。

4. 严格的临床前安全评估

AAV内耳注射会有少量载体进入血液循环。非人灵长类动物实验证实，给药后载体主要富集耳蜗靶组织，其他器官仅低水平检出，载体清除速度快，中和抗体水平低，整体安全性可控，为上人体临床试验筑牢安全底线。

三、临床突破：OTOF基因治疗交出亮眼答卷

截至2025年，全球已经注册8项OTOF相关耳聋基因治疗临床试验。

我国团队开展的全球首例临床试验证实：微创内耳给药的安全性、可行性。患者不仅听力改善，声源定位、嘈杂环境听辨、音乐感知能力优于人工耳蜗；32岁成人患者同样观察到疗效，拓宽治疗的年龄边界，随访未见严重脏器损伤和严重不良事件光明网。

紧随中国之后，美国Lilly-Akouos、法国Sensorion、国内柴人杰团队等多家机构，也陆续公布OTOF临床试验数据，尽管 AAV 血清型、手术入路略有差异，但均证实该疗法可以有效恢复听力，安全性良好。

助听器、人工耳蜗：补偿听觉，绕开受损结构； 

基因治疗：修复病变分子机制，还原自然听觉通路。

四、仍有重重挑战待跨越

尽管前景光明，但内耳基因治疗距离大规模普及，还有几道坎：

1. 靶向精度仍需提升：部分AAV对成年毛细胞、支持细胞转导效率有限，GJB2这类多细胞受累耳聋，要做到精准修复而不脱靶，还需要优化载体、启动子。

2. 长期有效性有待更长周期验证：动物实验、早期临床已经观察到长达210个月以上稳定疗效，但需要更多人数、更长时间随访验证终身效果。

3. 给药手术缺乏统一标准：目前各家临床试验给药操作不完全统一，高度依赖医生个人经验，存在机械损伤基底膜风险，亟需标准化、智能化手术方案，结合影像导航、手术机器人降低操作门槛。

五、催生内耳外科全新范式

内耳基因治疗不只是带来新药物，更是重塑整个内耳外科学科。

传统内耳外科更多做结构修补、功能替代；而基因治疗推动外科走向微创、分子病因修复的新范式：通过微小手术入路，把基因药物精准递送到内耳，最大限度保护残余听力。

未来行业需要建立标准化手术流程、专科医师规范化培训，结合高分辨影像、手术机器人，发展完整的多学科诊疗体系，覆盖诊断个体化方案标准化给药术后康复全链条。

六、不止遗传性耳聋，后天耳病同样看见曙光

基因治疗的想象空间不止于先天遗传性耳聋。 梅尼埃病、突发性聋、噪声性聋、药物性聋、老年性聋，这些目前缺少根治手段的内耳疾病，也有望受益于内耳精准给药体系。 例如突发性聋，可以通过圆窗局部递送激素，规避全身用药副作用，大幅提升内耳药物浓度；动物实验中，借助AAV递送神经营养因子、基因编辑技术，已经对噪声性聋、药物性聋展现干预潜力。

内耳血迷路屏障既是给药阻碍，同时也构建出局部免疫豁免的微环境，为局部基因治疗提供得天独厚的条件。

写在最后

内耳基因治疗，标志耳聋干预从 “治标” 走向 “治本”。我国实现全球率先临床转化，牵头制定国际专家共识，在该领域处于第一梯队。

但载体优化、给药标准化、拓展更多致病靶点，还有大量工作等待完成。未来随着基础研究、外科技术、多学科体系共同进步，我们期待更多耳聋患者能够重获自然聆听的机会。

本文整理自《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》2026 年专家论坛《内耳基因治疗：听觉重塑的革命与内耳外科新范式的兴起》，作者：李世媛、范新泰、舒易来。